International Immunology
（2）iTfr细胞
iTfr
小鼠
人
来源
在GC应答晚期，还有一部分CD25- Foxp3+ CD4+ T细胞积累，即Tfh来源的FoxP3+GC驻留T细胞，又称诱导的iTfr细胞。
类似小鼠
表达
均为FOXP3+ AIOLOS+ LAG3+ CD127−，表达KLRB1和CD3 8的水平高于其他滤泡T细胞亚群。
分布
在CXCR5和PD-1高表达的基础上，iTfr细胞在GCs中更丰富。
大多数Tfr细胞是nTfr细胞。
iTfr亚群平均数量高于nTfr亚群。在儿童扁桃体中，iTfr克隆的数量大约是nTfr克隆的两倍。
细胞因子
下调IL-21表达
高表达IL-21和IL-10
这部分细胞因子表达功能主要由nTfr产生。
iTfr细胞则同时表达PRDM1和IL-10，并且与人nTfr细胞相比，再次刺激后产生IL-10的细胞比例更高。
International Immunology
（3）cTfr细胞
cTfr
小鼠
人
表达
CXCR5+ ICOSint FoxP3+
CD45RA− CXCR5+ FOXP3+，大多数cTfr细胞是HELIOS+ CD25+ CD127low
与非滤泡Treg细胞相比，CD38在cTfr细胞上的表达有所上调。由于人iTfr细胞也上调CD38，所以猜测cTfr细胞很可能包括记忆性iTfr细胞和nTfr细胞。
分布
cTfr细胞可在二次免疫激活时被招募到SLO卵泡和GC中。
International Immunology
chapter2：功能活性
功能活性
小鼠
人
①Th/Tfh细胞增殖和细胞因子产生的调控
Tfr细胞抑制Th细胞的激活及其增殖。Tfr细胞促进了共培养的B细胞和Tfh细胞的长期表观遗传变化，改变了它们的代谢调节，并减少了Glut1的表达。加入IL-21可以逆转Tfr介导的Glut1表达减少。
类似小鼠
②抑制B细胞反应与PC的形成
TFR细胞可以在GC反应的高峰期直接抑制GC B细胞。该作用依赖于GC B细胞产生CCL3和Tfr对CCL3分泌细胞的趋化作用。
人cTfr细胞能够抑制Tfh细胞体外激活的B细胞和PC的形成，其效果与nTreg细胞相似。
nTfr细胞可能有助于限制GC B细胞以直接接触依赖的方式产生抗体分泌细胞。Tfr细胞产生高度保守的神经素，可被GC B细胞直接摄取。
人Tfr细胞也产生神经素，类似小鼠Treg细胞，从而直接作用于GC B细胞。但其具体产生神经蛋白的亚群尚不明确。
③转铁蛋白受体细胞与自身免疫性疾病的关系
多种缺陷小鼠模型中都显示，Tfr缺陷小鼠会导致形成抗dsDNA抗体和系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病症状加重。在TFR细胞消融后，小鼠体内多种自身抗体上调。
不同疾病中，Tfr水平和疾病关系相反。
一种假设是，Tfr细胞对GC表现出普遍的非特异性抑制，限制了从扩增和分化为效应细胞的B细胞克隆的选择，从而保留更多非外来抗原性B细胞。
负相关：在RA和SLE中，cTfr的频率都有增加和减少的报道。MS患者和重症肌无力患者的TFR细胞频率降低，重症肌无力患者的Tfr细胞与疾病的严重程度呈负相关。
正相关：干燥综合征和强直性脊柱炎中，cTfr细胞频率增加与抗SSA/Ro、抗SSA/Ro自身抗体和轻微SGS的淋巴细胞浸润呈正相关。
④外源抗原特异性B细胞的正向调节
对免疫和感染的最佳B细胞反应需要Tfr细胞。
人CD38+ iTfr细胞与GC B细胞共培养时，比CD38- nTfr亚群在体外实验中产生的IgG和IgA显著增加。
人cTfr细胞不支持B细胞在细胞培养中存活和产生抗体。
目前仅确认IL-10对于GC B细胞循环和亲和力成熟是重要的。
IL-10介导的小鼠TfR细胞对GC B细胞的调节可能是非常不同的，因为表达IL-10的IL-25+nTfr细胞主要是自身抗原特异性的。
⑤调节IgE反应
Tfr细胞在调节IgE反应中可能扮演着相反的角色。
通过调节IL-10的产生；通过神经素的直接调控。
负向调节：可能是通过转铁蛋白受体介导的抑制IL-13的表达，进而B细胞向IgE的转换；以及通过nTfr细胞表达的神经素肽直接作用于B细胞。
例如，儿童血清中的IgE滴度与扁桃体CD25+ Tfh细胞呈负相关，与人类扁桃体中Tfr细胞的总体频率呈正相关。同时，变应性鼻炎患者的cTfr细胞数量减少，经变应原免疫治疗后cTfr/cTfh比值恢复。
正向调节：当GCs参与IgE PB反应时，IL-10可能支持GC B细胞在亮区和暗区之间的循环；同时支持变应原特异性B细胞的亲和力成熟来增强对外来抗原的IgG1和IgE应答。
所有研究都表明Tfr缺陷伴随着总IgE的显著增加。
参考文献：
1.Sophia Sokolova, Irina L Grigorova, Follicular regulatory T cell subsets in mice and humans: origins, antigen specificity and function, International Immunology, Volume 35, Issue 12, December 2023, Pages 583–594, https://doi.org/10.1093/intimm/dxad031
2.Swanson RV et al. Antigen-specific B cells direct T follicular-like helper cells into lymphoid follicles to mediate Mycobacterium tuberculosis control. Nat Immunol. 2023 Apr 3.
3.Le Coz C et al. Human T follicular helper clones seed the germinal center-resident regulatory pool. Sci Immunol. 2023 Apr 14;8(82):eade8162
来源： 闲谈 Immunology 2024-02-06返回搜狐，查看更多